Huz Cholinergiczne

Huz Cholinergiczne, Lekarski WLK SUM, lekarski, Farmakologia, Farmakologia, Wykłady Farma 2014, Semestr 1

s [ Pobierz całość w formacie PDF ]
//-->Układ wegetatywnySystem nerwowyOśrodkowy układ nerwowy – mózg i rdzeń kręgowyObwodowy układ nerwowy – neurony poza mózgiem i rdzeniem kręgowym••Nerwy eferentne przenoszą informacje z mózgu i rdzenia kręgowego na obwódNerwy aferentne przenoszą informację z obwodu do OUNW eferentnej części obwodowego układu nerwowego :Autonomiczny układ nerwowy reguluje funkcjami ciała bez udziału woliSomatyczny układ nerwowy reguluje funkcjami ciała z udziałem woli (mięśnie szkieletowe i ruch)Autonomiczny układ nerwowy dwa antagonistycznie działające układyUkład cholinergiczny – parasympatycznyUkład adrenergiczny – sympatycznyNeuronNeurotransmiterNeurotransmisjaReceptor białko o bardzo specyficznej strukturzemetabotropowy – białko GjonotropowyNeuroprzekaźniki II rzędu – cAMP, trójfosforan inozytolu IP3, diacylglicerol (DAG),cGMP, Ca, K, Na, NO, CONeurotransmitery działają na różneefektory :skóra, naczynia krwionośne, mięśnie, serce, układ oddechowy, układ pokarmowy, układ moczowy,gruczoły egzokrynneAgonistaAntagonistaczęściowy agonista i antagonistaUkład cholinergiczny – parasympatyczny AChUkład adrenergiczny – sympatycznyNAReceptory układu cholinergicznegoMuskarynowe (M1, M2, M3,M4,M5) i nikotynowe (N neuronalne i N mięśniowe )1Receptory CholinergiczneTyp receptoraMuskarynoweM1„neuronalny”komórki okładzinowe żołądkaGqOUNzwoje wegetatywneNarządyBiałkoGMechanizmprzekazywaniainformacjiaktywacja fosfolipazy C,hydroliza difosforanufosfatydyloinozytoluPIP2dotrójfosforanu inozytoluIP3i diacylgliceroluDAGuwolnieniewewnątrzkomórkowego Ca2+M2„sercowy”serce ( przedsionki, układprzewodzący )Gibiałkohamującehamowanie cyklazy adenylanowejEfekty pobudzeniapobudzenie OUNdepolaryzacjaw zwojach wegetatywnychwydzielanie sokużołądkowegozwiększenie kurczliwościmięśni gładkich przewodupokarmowegoskrócenie czasu trwaniapotencjału czynnościowego,przewodzenia bodźcówdziałanie chronotropowo (–)dromotropowo (–)inotropowo (–)cAMPaktywacja kanałów K+zakończenia presynaptyczneneuronówmięśnie gładkieM3„gruczołowy”gruczoły egzokrynne/Gohamowanie aktywnościkanałów Ca2+aktywacja fosfolipazy C,wzrost trójfosforanu inozytoluIP3diacylgliceroluDAGuwolnieniewewnątrzkomórkowego Ca2+cGMPprowadzący douwalniania czynnikaśródbłonkowegorozszerzającego naczyniazwiększenie wydzielaniagruczołów,skurcz mięśni gładkichmięśnie gładkie,Gqśródbłonek naczyniowyrozszerzenie naczyńkrwionośnychw wynikuuwalniania EDRF (→ NO)neuroprzekaźnictwo związanez bólem neuropatycznymhamowanie uwalniania NTM4przodomózgowie, hipokamp,prążkowieGi/cAMPaktywacja K+hamowanieCa2+pobudzenie fosfolipazy A2IP3,DAG Ca2+cGMPNikotyna, D – tubokurarynawzrost dopływu soduM5NikotynoweNMmięśniowyOUN, substancja czarnapołączenianerwowo – mięśniowetyp 1 - przewodnictwo zwojowe,typ 2 - przewodnictwonerwowo-mięśniowew mięśniach szkieletowychneurony pozazwojowe,niektóre presynaptycznezakończenia neuronówcholinergicznychrdzeń nadnerczyOUNGoGqkanałjonowyotwarcienasilenie neurotransmisjidepolaryzacja płytki ruchowejskurcz mięśni szkieletowychNNneuronalnykanałjonowyotwarcieNikotyna, Trimetafanwzrost dopływu sodudepolaryzacja i wyładowaniaw neuronie pozazwojowymuwalnianie katecholaminz rdzenia nadnerczynasilenie neurotransmisji2Agoniści układu cholinergicznego - cholinomimetykiAcetylocholinaNeurohormon wydzielany przez wszystkie komórki nerwowe w ich synapsach,w zakończeniach nerwów ruchowych, w mięśniach i w zakończeniach nerwów przywspółczulnych.Nie jest stosowana jako lek – działa bardzo krótko po podaniu i.v. (1 – 2 min), jest toksyczna.Działanie acetylocholiny●Serce: zwolnienie akcji serca , siły skurczu i przewodzenia→bradykardiaw wyniku hamowania komórek węzła zatokowego→działanie chronotropowe ujemnew wyniku zwolnienia przewodnictwa przedsionkowo –komorowego→działanie dromotropowe ujemnew wyniku zmniejszenia kurczliwości mięśnia sercowego→działanie inotropowe ujemne.●Naczynia krwionośne: rozszerzenie, zmniejszenie oporu naczyń obwodowych, spadek ciśnieniaACh powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych. Efekt ten jest związany ze wzrostemuwalniania czynnika EDRF (endothelium–derived relaxing factor ), który wywiera działaniemiorelaksacyjne na mięśnie gładkie.EDRF jest obecnie identyfikowane z tlenkiem azotu NO. (Nagroda Nobla 1998)Substancja ta aktywuje cyklazę adenylową i powoduje zwiększenie stężenia cGMP.Rozszerzenie naczyń krwionośnych może być również związane ze zmniejszeniem impulsacjiz zakończeń układu współczulnego, ponieważ ACh działając na receptory muskarynowepresynaptycznie hamuje uwalnianie noradrenaliny.Ciśnienie tętnicze ulega zazwyczaj nieznacznemu obniżeniu.●Układ oddechowy: zwiększona sekrecja śluzu w drzewie oskrzelowym, skurcz oskrzeli●Układ pokarmowy: zwiększone napięcie mięśni gładkich,zwiększona sekrecja HCl, żółci i soku trzustkowegoWątroba: synteza glikogenu●Układ moczowy: skurcz ściany pęcherza moczowego, rozkurcz zwieracza●Oko: zwężenie źrenicy, akomodacja do patrzenia na bliską odległość,poszerzenie zatoki żylnej twardówki (kanału Schlemma), spadek ciśnienia płynu śródgałkowego●Skóra: zwiększenie uwalniania potuEfekty muskarynowe( pobudzające receptor muskarynowy)●OUN:bierze udział w : regulacji funkcji poznawczych w układzie limbicznym,(→ inhibitory esterazy acetylocholinowej stosowane w chorobie Alzheimera,wzmocnienie aktywności układu cholinergicznego, siła przekazywania sygnału)w przekaźnictwie bólu neuropatycznego, w procesach uzależnień lekowychAby osiągnąć efekt cholinomimetyczny stosujemy leki, które naśladują działanie acetylocholiny :carbachol, bethanechol, metacholinaKarbachol– ester choliny z kwasem karbaminowym (NH2-COOH), działa podobnie jak ACh, lecz jegodziałanie jest dłuższe, gdyż bardzo wolno podlega hydrolizie przez acetylocholinoesterazę.Stosowany w leczeniu pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego.Także miejscowo do worka spojówkowego w celu obniżenia ciśnienia śródgałkowego w przypadku istnieniaprzeciwwskazań do stosowania pilokarpiny w jaskrze pierwotnej zamykającego się kąta.preparat : Miostat 0,01% r-r do stosowania wewnątrzgałkowegoBetanechol– ester β-metylocholiny z kwasem karbaminowym. Stosowany w pooperacyjnej hipotoniipęcherza moczowego lub przewodu pokarmowego.preparat : Urecholine tbl. 5,10,25,50 mgMetacholina– ester β-metylocholiny z kwasem octowym.Stosowana w próbach prowokacyjnych oskrzeli w diagnostyce astmy.3Zastosowanie terapeutyczne :jaskra przerwanie ostrego napadu oraz zapobiegawczoatonia pooperacyjna przewodu pokarmowego i pęcherza moczowegoniedrożność porażenna przewodu pokarmowegozaparcia w trakcie opioidowej terapii przeciwbólowejmyasthenia gravis ( diagnostyka i terapia )Przeciwwskazaniado stosowania cholinomimetyków :•dychawica oskrzelowa•choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy oraz zwężenie odźwiernika•zaparcie spastyczne•mechaniczna niedrożność jelit, dróg moczowych i żółciowychNaturalne alkaloidy cholinomimetyczneMuskaryna – alkaloid muchomora zwyczajnegoAmanita muscaria,nie jest lekiemważna substancja w farmakologii eksperymentalnej,zatrucie wynika z pobudzenia receptorów muskarynowych : pobudzenie kory mózgowej, pobudzeniepsychoruchowe, obniżenie ciśnienia tętniczego, zwolnienie czynności serca, biegunka, obfite pocenieNikotyna – alkaloid liści tytoniu szlachetnegoNicotiana tabacum,silna trucizna układu nerwowego0,025g jest dawką śmiertelną.Zastosowanie w lecznictwie w leczeniu uzależnienia od nikotyny. Preparaty OTC.Nicopass–tbl do ssania1,5 mgNicopath – system transdermalny 7,14,21 mg/24hNicorette – guma do żucia 2,0 i 4,0 mgNiquitin – pastylki do ssaniaArekolina – terapeutycznie niestosowany alkaloid nasienia orzecha areki (Arecacatechu),dodatkowo działa nikotynopodobnie, objawy pobudzenia ośrodkowego→w trakcie żucia betelu (Malezja)nasiona : działanie orzeźwiające i podniecające ,dodatkowo zabija pasożyty i odkaża przewód pokarmowybarwi zęby na czarno a ślinę na czerwono!!! niebezpieczeństwo raka jamy ustnej, naturalnie stosowana jako garbnikPilokarpina – alkaloid z liściPilocarpus jaborandi,działa silnie pobudzająco na zakończenia nerwów przywspółczulnych,pobudza czynności wydzielnicze gruczołów wydzielania zewnętrznego,wzmaga wydzielanie gruczołów potowych (5 l / godzinę)→wykorzystywana w „próbiepotowej”(jako lek napotny) w diagnostyce mukowiscydozychorzy na mukowiscydozę mają zwiększony poziom sodu i chloru w pociesłabo działa na czynność serca,zwęża źrenice, obniża ciśnienie śródgałkowe.Zastosowaniew okulistyce w leczeniu jaskry z zamkniętym kątem przesączania,,w kserostomii (suchość oczu i jamy ustnej),do pobudzania czynności gruczołów ślinowych po radioterapii okolic głowy i szyi,w zespole Sjőgrena→preparat Salagenoraz w leczeniu zatrucia atropiną i innymi cholinolitykamiDziałanie niepożądane: słabe widzenie w ciemnościPreparatyPilocarpinum WZF –2% krople do oczu,Pilopin – 4% żel do oczuNormoglaucon (pilokarpina + metypranolol)– krople do oczuFotil, –forte (pilokarpina + tymolol)– krople do oczu4Pośrednie pobudzenie receptorów cholinergicznych1) odwracalne inhibitory cholinesterazy IAChEodwracalnie hamują aktywność cholinesterazy przedłużając działanie AChbardzo krótko działające – edrofoniumkrótko działające – fizostygmina, neostygmina, pirydostygmina, ambenonium, demekarium, distigmina,długodziałające – ekotiopat, dyflosZastosowanie odwracalnych inhibitorów cholinoesterazy□atonia pooperacyjna jelit i pęcherza moczowego,□jaskra,□wzmagają pobudliwość mięśni prążkowanych po środkach zwiotczających (pochodnych kurary),□stwardnienie rozsianemyastenia gravis, w celu ułatwienia przekaźnictwa nerwowo–mięśniowego;blokują rozkład EACh i tym samym zwiększają jej poziom w płytce ruchowej,płytka jest głównym punktem uchwytu działania leków, ale wywierają też wpływ na przywspółczulnesynapsy cholinergiczne□Choroba Alzheimera→terapia objawowaObserwacja: w trakcie choroby dochodzi do nasilonego ubytku neuronów cholinergicznychdoniesienia sugerujące neuroprotekcyjny efekt niektórych IAChE→dodatkowo działanie przyczynowetakryna(wycofana→hepatotoksyczność),donepezil, riwastigmina, galantaminadonepezil(wybiórczy inhibitor EACh),riwastygmina(inhibitor ACh oraz butyrylocholinesterazy)→hamowanie butyrylocholinesterazy może mieć duże znaczenie kliniczne, ponieważ w mózgu osobychorującej na chorobę Alzheimera, w miarę postępu choroby, obniża się poziom AChE i relatywniewzrasta stężenie BuChE)galantamina(inhibitor acetylocholinesterazy oraz allosteryczny modulator receptora nikotynowego).→podczas ich stosowania obserwuje się poprawę funkcji poznawczych oraz redukcję zaburzeń zachowania,w części przypadków również zaburzeń snu i nastroju.Działania niepożądanepotliwość, ślinotok, łzawienie, biegunka, nudności i bolesne skurcze jelit, nietrzymanie moczu i stolca,bradykardia, spadek ciśnienia krwi, zwężenie źrenicEdrofonium– podawany i.v. krótko– i szybkodziałający lek – stosowany głównie w diagnostyce miasteniiMG, ze względu na zbyt krótki czas działania do stosowania terapeutycznego,Fizostygmina– alkaloid nasion bobu kalabarskiego ,Physostigma venenosum,działanie słabe, krótkie 0,5 – 2 godz.stosowana jako lek zwężający źrenicę i obniżający ciśnienie śródgałkowe→dospojówkowostosowna w przypadkach ciężkich zatruć cholinolitykami ze względu na dobrą penetrację do OUNNeostygmina– lek syntetyczny , działanie utrzymuje się przez 2,5–4 h,jako IV rzędowy związek amoniowy nie penetruje do OUN, działa tylko obwodowo, bezpośrednio działa napłytkę ruchową, ale daje też efekty muskarynoweStosowana w leczeniu miastenii, w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego, jako antidotum w zatruciuatropiną lub innymi lekami cholinolitycznymi oraz do odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego w zatruciulekami zwiotczającymi niedepolaryzującymi.Ambenonium– działanie silniejsze i dłuższe od neostygminyPirydostygmina– działanie dłuższe lecz słabsze od neostygminy, wykazuje mniej niepożądanychw obrębie przewodu pokarmowego→może być stosowana profilaktycznie przed spodziewanym atakiemz użyciem gazów bojowych w celu zapobieżenia nieodwracalnemu związaniu EACh przez gaz.Preparaty5 [ Pobierz całość w formacie PDF ]